Sanchez w 2005 roku wygrał pierwszy sezon reality show „The Ultimate Fighter”. Amerykanin przez 15 kolejnych lat rywalizował w UFC w aż czterech kategoriach wagowych i jest obecnie najdłużej walczącym zawodnikiem w amerykańskiej organizacji.
W UFC „Koszmar” pokonał m.in. Nicka Diaza, Jima Millera czy Marcina Helda w debiucie Polaka dla Ultimate Fighting Championship. Diego Sanchez aż siedem razy został nagrodzony bonusem finansowym za najlepszą walkę gali.
39-latek znalazł się także w galerii sław UFC za pojedynek z Clayem Guidą z 2009 roku. Łącznie w MMA zawodnik z Albuquerque stoczył aż 43 pojedynki, z których 30 wygrał. W ostatniej walce, na UFC 253 w Abu Zabi, Sanchez przegrał w fatalnym stylu z Jake’em Matthewsem, co miało wpływ na podjęcie decyzji o zakończeniu kariery w 2021 roku.
„To moja ostatnia walka. Droga wskazana mi przez serce ulega zmianie. Czas zacząć się leczyć, a nie ranić. Jeszcze jeden koszmar do zrobienia. To w rękach Dany White’a jest decyzja, z kim zawalczę” – napisał na Twitterze Diego Sanchez.