Profesjonalny debiut w MMA zanotował w 1999 roku na gali It?s Showtime w Haarlemie. Następnie walczył dla organizacji RINGS i 2H2H.
W 2002 roku zadebiutował na ringu PRIDE FC. Rok później wystartował w turnieju PRIDE Middleweight Grand Prix 2003. Odpadł w ćwierćfinale znokautowany przez Chucka Liddella. W 2005 roku wziął udział w kolejnej edycji tej imprezy i tym razem, po pokonaniu przez poddanie Vitora Belforta i Ihora Wowczanczyna, doszedł do półfinału. W walce o finał został znokautowany przez późniejszego tryumfatora całego turnieju Maurício Ruę. W 2006 roku walczył w turnieju Pride Openweight Grand Prix. Przegrał w 1/8 z Fabricio Werdumem przez poddanie.
Po rozwiązaniu PRIDE FC (2007) przeszedł do wagi ciężkiej i walczył następnie dla organizacji HERO’S, Strikeforce i DREAM. 16 listopada 2007 roku zdobył wakujący tytuł mistrza Strikeforce w wadze ciężkiej, pokonując przez poddanie Paula Buentello. W sierpniu 2009 roku Overeem miał bronić pas w walce przeciwko Werdumowi, ale do pojedynku nie doszło z powodu kontuzji ręki Holendra. W końcu po raz pierwszy bronił tytułu 15 maja 2010 roku przeciwko Brettowi Rogersowi. Pokonał go przez techniczny nokaut w pierwszej rundzie na skutek ciosów pięściami w parterze.
31 grudnia 2010 roku, podczas gali Dynamite!! 2010 znokautował w 19 sekund Amerykanina Todda Duffee w walce o tymczasowe mistrzostwo DREAM w wadze ciężkiej.
W 2011 roku wystartował w 8-osobowym turnieju Strikeforce, skupiającym najlepszych zawodników tej organizacji w wadze ciężkiej. 18 czerwca w walce ćwierćfinałowej pokonał przez decyzję Fabricio Werduma. W półfinale miał się zmierzyć z innym Brazylijczykiem, Antônio Silvą. Odmówił jednak walki z nim w wyznaczonym przez telewizję Showtime wrześniowym terminie, powołując się na kontuzję. W rezultacie został usunięty z turnieju, a pod koniec lipca Strikeforce rozwiązała z nim kontrakt.
Na początku września porozumiał się i związał z UFC, największą organizacją MMA na świecie. 30 grudnia 2011 roku, w debiucie podczas gali UFC 141, pokonał przez TKO w pierwszej rundzie Brocka Lesnara, zapewniając sobie pozycję pretendenta do mistrzostwa UFC w wadze ciężkiej. Miał zmierzyć się o nie 26 maja 2012 roku z Juniorem dos Santosem, jednak miesiąc wcześniej został wycofany z tej walki z powodu pozytywnego wyniku testu antydopingowego (przekroczony ponad dwukrotnie dopuszczalny poziom testosteronu).
14 marca 2015 roku pokonał Roya Nelsona przez jednogłośną decyzję, podczas UFC 185. 19 grudnia 2015 w końcu doszło do oczekiwanej walki między Overeemem, a dos Santosem. 19 grudnia 2015 Holender pokonał Brazylijczyka przez nokaut w 2. rundzie. 10 września 2016, na UFC 203, zmierzył się o mistrzostwo UFC wagi ciężkiej ze Stipe Miociciem, ostatecznie ulegając mu przez nokaut w 1. rundzie.
4 marca 2017 na UFC 209 znokautował ciosem kolanem Marka Hunta w trzeciej rundzie.
K-1
W K-1 zadebiutował w 2001 roku w przegranej walce z Errolem Parisem podczas GP Holandii. W 2004 roku w Tokio został znokautowany w pokazowym pojedynku przez Glaube Feitosę. Do K-1 powrócił po długiej przerwie w 2008 roku. Podczas sylwestrowej gali Dynamite!! 2008 zmierzył się z byłym mistrzem K-1 w wadze ciężkiej i finalistą K-1 World GP 2008 Badrem Hari. Overeem stał się sprawcą sensacji, nokautując faworyzowanego Marokańczyka już w pierwszej rundzie walki.
W marcu 2009 roku walczył w Jokohamie z mistrzem K-1 Remym Bonjaskym. Przegrał przez decyzję po wyrównanym starciu. Występy te sprawiły, że otrzymał w drodze głosowania internetowego fanów dziką kartę, upoważniającą do udziału w walce eliminacyjnej podczas Final 16 w Seulu. Pokonał tam niespodziewanie Petera Aertsa, zapewniając sobie prawo walki o mistrzostwo K-1 WGP w turnieju finałowym w Jokohamie. W pierwszej walce tego turnieju znokautował kopnięciem kolanem mistrza świata kyokushin Ewertona Teixeirę, w półfinale uległ jednak przez nokaut (reguła 2 nokdaunów) Hariemu.
W październiku 2010 roku podczas Final 16 znokautował w pierwszej rundzie Australijczyka Bena Edwardsa, po raz drugi z rzędu awansując do Finału K-1 WGP. Został on rozegrany 11 grudnia 2010 roku w Tokio. Overeem zdobył tytuł mistrza K-1 WGP, pokonując trzech rywali z rzędu: Tyrone’a Sponga przez decyzję oraz Gokhana Saki i Petera Aertsa przez nokaut. Overeem ma 193 cm wzrostu i 110 kg wagi ! Liczba stoczonych wszystkich walk to 59 w tym 43 zwycięstwa !